2007년 4월 23일 월요일 메디컬 업저버

사진: 이형우교수 (영남대의료원 내분비대사내과)

3. 당뇨병 환자의 이상지혈증 치료(하)

　Statin의 종류에 따라 그 역가가 다른데 동일한 정도의 LDL cholesterol 저하효과를 위한 rosuvatatin이 5mg이 필요하다면 atorva-statin은 10mg이 필요하고 simvastatin은 20mg이 필요하고 pravasatin과 lovasatatin은 40mg이 필요하다.

　약물간의역가의 차이는 약물이 HMG-CoA reductase와 결합하는 시간과 비례한다. 역가가 제일 약한 pravastatin은 결합시간이 2시간인 반면 역가가 가장 강한 rosuvastatin은 20시간의 결합시간을 보여준다.

　또한 statin은 혈중 중성지방을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. Statin은 중성지방 농도를 7~30% 정도 감소시킨다. 중성지방이 < 150mg/dL인 환자들에게 statin 사용에 따른 농도 변화는 일정하지 않지만, ≥ 200mg/dL인 환자들에서는 LDL의 농도 감소 정도에 직접적으로 비례하여 중성지방 농도가 감소한다. 하지만 매우 높은 중성지방 수치를 가진 경우가 낮은 중성지방을 가진 경우에 비하여 statin의 LDL 감소 효과는 적다.

　Statin은 작은 밀도가 높은 LDL분자, IDL과 VLDL 잔유물을 포함한 모든 LDL 분자의 농도를 감소시킨다.

　Statin에 의한 LDL과 TGRLP의 동시 감소는 죽상동맥성 지질이상이나 복합 고지혈증을 가진 환자에서 비-HDL 콜레스테롤 감소시키는데 있어서 효과적이다. 중성지방 감소를 목표로 개발된 fibrate의 효과보다는 못하지만 statin은 중성지방을 10~30% 가량 감소시키다.

　HDL cholesterol은 statin 투여 시 약간 상승한다.

　Statin의 HDL cholesterol 증가효과의 기전은 두 가지로 설명되고 있다. 1) 중성지방을 감소시킴으로써 HDL의 분해를 억제하여 HDL cholesterol을 상승시킨다. 2) Statin은 LDL receptor의 발현을 촉진시켜 간으로의 콜레스테롤 운반을 증가시키는데 간은 콜레스테롤 균형을 맞추기 위해 hepatic lipase의 합성을 감소시켜 direct RCT pathway를 억제한다. 따라서 HDL의 콜레스테롤(HDL cholesterol)은 증가한다.

　이 기전은 LDL receptor의 발현을 증가시키고 hepatic lipase의 활성을 억제하고 HDL cholesterol을 상승시키는 여성호르몬의 작용과 동일하다.

　Statin은 일반적으로 저녁식사와 같이 또는 취침 전에 복용한다. Statin을 아침에 복용하였을때에 비하여 저녁에 복용하였을 때 LDL 콜레스테롤이 다소 더 감소한다.

　간 효소 상승이 상위 정상치의 3배 이상 증가된 상태일때에는 statin의 처방을 그만두어야 한다. Statin을 사용하는 일부 환자에서 근육통, 쇄약감을 호소하는 근육병증이 나타난다.

크레아틴키나제 상승을 동반한 근육병증의 발생률은 낮다. 하지만 지속적으로 statin을 사용할 경우 횡문근융해증, myoglobinuria 및 급성 신괴사를 일으킬 수 있다. 근육병증은 다양한 내과적 문제가 존재하거나 다양한 약제를 복용하고 있을 때 흔히 발생한다.

　Statin 단독요법만으로는 잘 발생하지 않으나, cyclosporine, fibrate, macrolide antibiotic, 어떤 종류의 항진균제와 nicotinic acid과 같은 다양한 약제들을 statin과 같이 사용할 경우 흔히 발생한다.

Statin을 복용하고 있는 환자에서 근육통, 쇄약감, 갈색뇨 등의 증상이 있으면 크레아틴키나제를 측정하여야 한다. 또한 근육병증이 의심되면 statin은 투여를 중지하여야 한다.

　2) Bile acid sequestrants - cholestyramine, colestipol, colesevelam

　Bile acid sequestrants의 주요 작용은 LDL을 감소시키는 역할을 하는 것이다. Lipid Research Clinincs Coronary Primary Prevention Trial에서 cholestryramine의 사용이 관상동맥심질환의 위험성을 감소시킨다는 것이 보고되었다. Sequestrant는 흔히 다른 지질 강화제 특히 statin과 병합하여 사용되어진다.

　Sequestrant는 흡수되지 않고 위장관을 통과하기 때문에 전신 독성은 없다. 이들 약제가 부피가 크기 때문에 복용하기에 불편한 것과, 다양한 위장관 증상, 특히 변비를 가진다는 것이다.

Sequestrant는 장내에서 음이온 전하를 띄고 있기 때문에 담즙과 결합한다. 이들의 결합의 결과로 간외 담즙 순환이 감소하게 되고, 되먹임 조절 기전에 의하여 간내에서 콜레스테롤의 담즙으로 전환이 촉진된다.

그 결과로 간내 콜레스테롤의 농도가 적어져 LDL수용체의 표현이 증가되어 혈중 LDL 수용체의 표현이 증가되어 혈중 LDL이 감소하게 된다. 일부 환자에서는 sequestrants 사용 시 간에서 VLDL 생성이 증가하게 되어, 그 결과 혈중 중성지방이 증가되기도 한다.

　Cholestyramine과 colestipol은 대개 가루 형태로 주어지기 때문에 물이나 쥬스에 섞어서 복용해야 한다. 이들은 주로 식사와 함께 하루에 한번 내지 두 번 복용한다.

　Colestipol은 또한 1g 정제로 시판되기도 한다. 4g의 cholestyramine의 LDL 감소효과는 5g의 colestipol의 감소효과와 같다. Colesevelam은 최근 시판되는 약제로 담즙흡착력이 매우 높다. 하루 2.6~3.8g을 사용한 초기 연구에서 LDL 감소효과가 12~8%임이 보고되어졌다.

　Sequenstrant는 혈중 중성지방을 증가시키기 때문에 중성지방이 400mg 이상인 환자나 가족성 베타지단백혈증에는 단독으로 사용되어져서는 안된다. 중성지방이 < 200mg인 경우에는 단독으로 사용이 가능하다.

　3) Nicotinic acid

　Nicotinic acid는 지단백질 합성을 억제하고 간에서 VLDL 입자의 생성을 감소시켜 지방 수치를 변화시킨다. Nicotinic acid는 유리 지방산의 말초로의 이동을 억제하며 간에서 VLDL의 분비를 감소시킨다. 이러한 현상은 혈중 중성지방, 잔유 VLDL, IDL 농도를 감소시킨다.

　또한 작고, 밀도가 높은 LDL을, 크고 탄력성이 큰 형태로 전환시킨다. Nicotinic acid는 지질 감소 약제 중 HDL을 증가 시키는 효과가 가장 큰 약제이다. HDL과 중성지방의 변화는 지수직선 형태를 취한다.

따라서 적은 용량에서도 nicotinic acid는 적은 부작용을 가지면서 중성지방을 낮추고, HDL을 증가시킬 수 있다. HDL의 증가정도는 일반적으로 15~30%이며, 고용량에서는 40%정도이다. 서방정의 경우는 HDL을 단지 10~15%밖에 증가시키지 못하며 예외적으로 Niaspan?은 HDL의 증가 효과가 크다.

Nicotinic acid는 일반적으로 중성지방을 20~35%까지 감소시키고, 고용량에는 50%까지 감소시킨다. 지질을 낮추는 약제 중에 nicotinic acid는 죽종형성 지질이상과 연관된 지단백 이상을 가장 효과적으로 조절하는 약제로 알려져 있다.

　Nicotinic acid는 다양한 부작용이 존재한다. 피부의 홍조는 결정형에서 흔히 발생하며 일부 환자에서는 이로 인하여 약을 더 이상 복용하기가 힘들다. 하지만 대부분의 환자에서는 장기간 사용 시 이러한 홍조에 대한 내성이 생기게 된다. 이러한 홍조는 식사와 같이 또는 식사 후에 약을 복용하거나 약 복용 전에 asprin을 복용하게 함으로써 감소시킬 수 있다.

　Niaspan?은 결정형보다는 홍조가 덜하다. 오심, 소화불량, 구토, 설사, 소화궤양의 악화 등의 다양한 위장관계 증상을 나타낼 수 있다. 간독성, 고요산증과 통풍, 고혈당 등의 심각한 부작용이 발생하기도 한다.

이들의 부작용은 흔히 고용량, 특히 하루 2g 이상에서 잘 발생한다. 간독성의 발생은 서방정이 더 많이 발생하는데, Niaspan?는 예외적이다. Nicotinic acid는 인슐린 민감성을 감소시키는데, 제2형 당뇨병 환자에서 하루 3g 이상의 고용량은 혈당조절에 악영향을 미친다.

최근 저용량에서는 혈당조절을 크게 악화시키지는 않는다는 것이 보고되었다. 이외에도 결막염, 코막힘, 흑색가시세포증, 비늘증, 망막부종 등의 다른 부작용도 생길 수 있다.

　4) Fibiric acid 유도체(fibrate) : gemfibrozil, fenofibrate

　일차성 고콜레스테롤 혈증에서 gemfibrozil과 clofibrate 등의 fibrate는 LDL을 낮추는 효과가 10% 미만이기 때문에 fibrate는 일차적으로 중성지방을 낮추기 위한 목적으로 사용된다.

　복합고지혈증을 가진 환자에서 fibrate 사용은 경미한 정도의 LDL 변화만이 있으며, 중성지방혈증을 가진 환자에서 fibrate 사용은 흔히 LDL을 증가시킬 수 있다.

　하지만 중성지방혈증이 존재하지 않는 환자에서 fenofibrate 사용은 흔히 LDL을 15~20%정도 감소시키며, bezafibrate와 ciprofibrate 등도 LDL 감소에 효과적인 것으로 알려져 있다. clofibrate와 gemfibrozil는 심근 경색의 위험도를 감소시킨다는 것이 Helshinki Heart Study 등의 일차예방 연구에서 보고되어 졌으며, gemfibrozil의 사용이 관상동맥질환에 의한 사망률과 심근경색과 중풍을 감소시킨다는 것이 최근 Rubins 등이 시행한 이차예방 연구에서 보고되어졌다.

　하지만 이러한 fibrate의 심혈관계질환에 대한 유용성은 대규모 임상실험에서 항상 관찰되는 것은 아니다.

　Fibrate의 작용기전은 매우 복잡하며, fibrate 제제간에서도 차이가 존재한다. 최근 fibrate에 대한 연구에서 이들이 peroxisome proliferator-activated receptor-alpha(PPAR- alpha)의 작용제임이 밝혀졌다.

　이 수용체를 통하여 fibrate는 아포단백 C-Ⅲ 유전자를 하향 조절하며, 아포단백질 A-Ⅰ, 지방산 운반 단백질, 지방산 산화, 지단백리파아제에 관여하는 유전자를 상향 조절한다. 이러한 지단백리파아제와 아포단백 C-Ⅲ(지단백리파아제의 억제제)의 영향을 통하여 TGRLP의 이화작용을 증가시킨다.

　이 결과 fibrate의 주 작용기전인 중성지방을 감소시키는 결과가 나타나게 된다. 혈중 중성지방을 감소시키는 효과와 함께 아포단백 A-Ⅰ과 A-Ⅱ 합성의 증가는 HDL의 혈중농도를 증가시킨다. 중성지방의 감소효과와 함께 또한 작고, 밀도가 높은 LDL을 정상크기의 LDL로 전환하게 해준다. Fibrate가 PPAR 활성화를 통하여 죽종형성에 관여하는 다른 기전들은 현재 연구 중에 있다.

　Fibrate는 일반적으로 중성지방을 25~50% 감소시키며, 이러한 감소 효과는 고중성지방혈증의 정도가 심할수록 크다. Fibrate는 HDL을 10~15% 정도 증가시키며, 이러한 증가 효과는 중성지방이 매우 높고, HDL이 낮은 경우 더 잘 나타난다.

　따라서 fibrate는 nicotinic acid와 마찬가지로 죽종형성 지질이상증 치료에 주된 치료효과가 있다.

　Fibrate의 중성지방을 감소시키는 효과 때문에 혈중 중성지방이 매우 높고, 암죽미립혈증이 심한 환자에서도 사용이 가능하다.

　이 경우 fibrate치료의 주 목적은 급성 췌장염의 위험도를 감소시키는 것이다. 베타지질단백장에 환자에서 베타 VLDL 농도를 감소시키는데도 fibrate 사용이 효과적이다.

　위장관계 부작용이 가장 흔한 부작용이며, 이러한 종류의 약제는 담즙결석 생성을 중가시킬 수 있다. Fibrate는 알부민에 부착되어 있는 warfatin을 알부민으로부터 제거하여 warfarin의 항응고 효과를 증가시킨다.

　Fibrate는 주로 신장으로 배설된다. 따라서 신부전이 있는 환자에서 혈중농도가 증가하게 되고, 이로 인하여 횡문근융해증을 일으키는 근육병증의 위험도를 증가시킬 수 있다.

　5) Ezetimbe(Zetia)
　Ezetimbe은 소장에서 콜레스테롤 흡수를 방해하는 약제로 2003년도에 시판되었다. ezetimbe(10mg) 단독요법만으로는 총 콜레스테롤은 13%, LDL은 18%. 중성지방은 8% 감소시키는 것으로 알려져 있으며, HDL에는 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다.

　Statin 제제와 병합 요법을 시행하였을 경우 ezetimbe에 의한 지단백 감소효과는 증가되어 LDL은 25%, 중성지방은 14%까지 감소시키며, HDL은 평균 3% 정도 올리는 효과를 가지게 된다.

　Ezetimbe의 20%만이 소장을 통하여 흡수되어 체순환으로 들어가기 때문에 큰 부작용이 없는 것으로 알려져 있다. 하지만 긴 기간 동안의 경과관찰 연구나 관상동맥질환에 어떠한 영향을 주는지에 대해서는 더 연구되어져야 한다.


Article Source : 이 형 우 영남의대 교수, 영남대의료원 내분비대사내과

김수미기자 smkim@mmkgroup.co.kr